La fama le llegaría en 1989 cuando lanzó su mayor éxito Nothing Compares 2 U que se añadiría en el disco que puso a la venta en 1990 I Do Not Want What I Haven’t Got, mucho más comprensible que el anterior. La canción fue escrita por Prince y originalmente interpretada por The Family, una banda de su propia creación, y posteriormente interpretada junto a Rosie Gaines en 1992.
La versión de Sinéad O’Connor toma un aire más nostálgico gracias al arreglo musical y la capacidad vocal de Sinéad, lo que la convirtió en un hit radical en casi todo el mundo. En Irlanda, llegó al primer lugar en julio de 1990 y se mantuvo allí durante 11 semanas; siendo el octavo mayor éxito de la década. Tuvo un éxito similar en el Reino Unido, estuvo en el número 1 durante tres semanas, y en Alemania (# 1 durante 11 semanas). Inusual para una balada, la canción escaló las listas de popularidad de música rock moderna. A esto se suma un vídeo que fue éxito en MTV que consistió en un acercamiento al rostro de Sinéad mientras cantaba y al final ruedan un par de lágrimas por sus mejillas. Según O’Connor, se debe a la frase «All the flowers that you planted, Mama/All died when you went away» (Todas las flores que plantaste, mamá, murieron cuando te fuiste), debido a la compleja relación que tuvo con su madre.
El álbum I Do Not Want What I Haven’t Got vendió millones de copias en todo el mundo y recibió varios discos de platino. Sinéad obtuvo cuatro nominaciones al Grammy, incluso Grabación del Año y Mejor Interpretación Vocal Pop Femenino, ganó el Grammy por Mejor Álbum de Música Alternativa, siendo la primera artista en ganar ese premio (1991 fue el primer año en que se abrió la categoría). Sin embargo, Sinéad se negó a aceptar las nominaciones y el premio argumentando: “No acepto premios que se me hayan concedido por mi éxito material. Los Grammy se dan al disco que más ha vendido, pero no al mejor artísticamente hablando. No me interesan. No quiero tomar parte en nada que anime a la gente a creer que el éxito material es importante, especialmente si eso representa que te has de sacrificar personalmente para obtenerlo.”
En 1990, se unió a muchos otros músicos a la masiva interpretación de The Wall, concierto de Roger Waters celebrado en Berlín; Sinéad cantó «Mother». Ese mismo año, también contribuyó en la versión de «You Do Something to Me» del álbum Red Hot + Blue.
El 12 y 13 de octubre de 1990 participa del Concierto Desde Chile… un abrazo a la esperanza, realizado en Santiago de Chile. El evento, al que asistieron más de 150.000 personas, fue organizado por Amnistía Internacional, en el marco del término del Régimen de Augusto Pinochet. Pese al éxito en sus presentaciones en tierras chilenas, Sinéad manifestó estar pasando un momento personal muy triste, debido a la violencia que existía en su país, a causa del Conflicto norirlandés.
En 1991, participó en álbum tributo Two Rooms: Celebrating the Songs of Elton John & Bernie Taupin con la canción Sacrifice, que fue considerada una de las mejores aportaciones al disco.
En 1992, lanza su tercer álbum, Am I Not Your Girl?. Se trata de una colección de versiones de jazz, que Sinéad describió como: «las canciones que crecí escuchando y que me hicieron querer convertirme en una cantante». Este disco no recibió tan buenas críticas como los anteriores debido al cambio de género musical, lo que sumado al incidente de Saturday Night Live (detallado más adelante), provocó que el disco vendiera solo 1,5 millones.
También en 1992 compartió su voz en los temas «Blood of Eden» y «Come talk to me» del álbum de estudio Us de Peter Gabriel.
